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一组意大利研究人员取得了一个重要的科学里程碑，预示着医学领域的一场革命。科学家们已经成功地沉默了一个与高胆固醇水平相关的基因，而不需要修改DNA。在对老鼠进行的实验中，基因沉默的影响持续了整整一年——相当于人类平均寿命的一半。这些结果表明，它有可能在一天的治疗中永久地解决慢性健康问题。这项研究发表在本周三的《自然》杂志上，这是科学界的主要参考。

DNA就像一本书，有大约30亿个化学字母，为每个细胞的功能提供指令。这个庞大的文本被分成几页——基因——其中包含了制造生命所必需的蛋白质的具体配方:软骨中的胶原蛋白，血液中的血红蛋白，对抗病原体的抗体。其中一种基因PCSK9含有一种与高水平坏胆固醇相关的蛋白质的生成指南。美国Verve治疗公司11月12日宣布，他们编辑了12名患有危险的先天性高胆固醇血症的人的肝细胞DNA，使他们的PCSK9基因失活，并成功地将胆固醇降低了一半。这种实验性基因疗法被称为VERVE-101，是第一个使用革命性的CRISPR基因编辑工具直接在患者体内修改DNA的疗法，而不仅仅是在实验室的细胞中。

这项新研究取得了类似的成果，但没有改变DNA。换句话说，由米兰圣拉斐尔基因治疗研究所的生物技术专家安吉洛·隆巴多领导的意大利研究小组并没有进行基因改变，而是进行了表观遗传改变。如果我们将DNA概念化为传达指令的词语，那么表观遗传修饰就类似于添加化学重音标记，具有改变信息含义的能力。Lombardo的团队通过向肝细胞的DNA中添加小分子，成功地抑制了坏胆固醇基因。他说:“这是首次发表的证据表明，使用表观遗传编辑器的单一治疗可以使基因稳定沉默。”

根据Lombardo的说法，“有许多疾病可以通过表观遗传编辑来治疗。”他提到了其他肝脏疾病，如乙型肝炎，是由一种将其遗传物质嵌入人体细胞的病毒引起的。Lombardo补充说:“至于癌症，我们自己以及其他团队正在使用表观遗传编辑来沉默T淋巴细胞(保护人体免受细菌和疾病侵害的白细胞)中的多个基因，目的是使这些细胞更好地对抗肿瘤。”

2021年，这位意大利生物技术专家和他的美国同事创办了一家名为Chroma Medicine的公司，旨在通过表观遗传编辑“彻底改变疾病的治疗”。这家总部位于波士顿和米兰的公司获得了约1.15亿欧元的融资。该公司的联合创始人之一是化学家David Liu，他是哈佛大学的研究人员，用CRISPR基因工程工具改变了医学，比如碱基编辑器——继续文本的比喻，把它想象成一种带橡皮擦的铅笔——能够从DNA中删除一个字母，然后用另一个字母代替。Verve Therapeutics使用这些复杂的碱基编辑器使最初10名患者的坏胆固醇基因失活。

Angelo Lombardo认为，表观遗传编辑比DNA修饰更有优势。“它不会引起基因组的断裂，这可能是有毒的，也可以通过药物或其他重新激活沉默基因的表观遗传编辑策略来逆转。因此，如果出现不良反应，你可能有解药。”Lombardo强调，这种疗法仍处于实验阶段，科学家们需要在其他动物(可能是猴子)身上测试这种疗法，以证实它作为一种治疗方法的巨大潜力，但他相信，在人类身上进行临床试验“不会花很长时间”。

未参与这项研究的表观遗传学专家马内尔·埃斯特勒(Manel Esteller)对这项研究表示赞赏。他说:“这个病例的有趣之处在于，这些修饰似乎随着时间的推移而保持不变，甚至在肝细胞分裂时也保持不变。”“这种持续存在的机制尚不清楚，但如果这些发现在其他动物实验中得到验证，然后在人体试验中得到验证，这可能意味着这种疗法将足以用一次剂量治疗基因缺陷或过量。”埃斯特勒解释说，目前有九种表观遗传药物被批准用于肿瘤治疗，他是西班牙巴塞罗那巴达洛纳镇Josep Carreras白血病研究所的主任。特别是在白血病、淋巴瘤和软组织肿瘤的治疗中。一个月前，埃斯特勒的团队发现了“能够预测表观遗传治疗对患者是否有效的因素”。

一年前，德克萨斯大学西南医学中心的西班牙生物学家Xurde mensamendez Caravia和他的同事们在老鼠身上使用David Liu的基因“铅笔”，对一种与多种常见心脏病相关的基因序列进行了细微的改变。卡拉维亚说，“表观遗传沉默是一个新颖的想法”，但在他的实验中，它无法取代基因铅笔的精确度。“需要考虑的一个方面是脱靶沉默，即非pcsk9基因的不必要抑制。作者报告了几种基因的脱靶沉默，其后果尚不清楚。这对肝细胞的影响应该深入研究，”生物学家警告说。