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来自克利夫兰诊所和康奈尔大学的科学家们设计了一个公开可用的软件和网络数据库，以打破识别关键蛋白质-蛋白质相互作用的障碍，从而进行药物治疗。

该计算工具被称为PIonEER（蛋白质-蛋白质相互作用界面预测）。在最近发表的一篇《自然生物技术》文章中，研究人员通过确定数十种癌症和其他复杂疾病的潜在药物靶点，展示了PIONEER的实用性。

克利夫兰诊所基因组中心主任、该研究的联合主要作者程飞雄博士说，基因组研究是药物发现的关键，但单靠基因组研究并不总是足够的。从发现致病基因到进入临床试验的平均时间是10-15年。

“理论上，基于基因数据制造新药很简单：突变的基因产生突变的蛋白质，”郑博士说。“我们试图通过阻止这些蛋白质与健康蛋白质相互作用来制造分子，阻止它们破坏关键的生物过程，但实际上，说起来容易做起来难。”

我们体内的一种蛋白质可以以许多不同的方式与数百种其他蛋白质相互作用。Cheng博士解释说，这些蛋白质可以与其他数百种蛋白质相互作用，形成一个复杂的蛋白质相互作用网络，称为相互作用组。当致病的DNA突变被引入其中时，情况变得更加复杂。一些基因可以通过多种方式突变来引起相同的疾病，这意味着一种疾病可能与由一种不同突变的蛋白质产生的许多相互作用组有关。

药物开发人员需要从数以万计的潜在致病相互作用中进行选择，而这只是在他们根据受影响蛋白质的物理结构生成清单之后。

程博士试图制造一种人工智能（AI）工具，以帮助遗传/基因组研究人员和药物开发人员更容易地识别最有前途的蛋白质-蛋白质相互作用，并与康奈尔大学创新蛋白质组学中心主任于海远博士合作。该小组整合了来自多个来源的大量数据，包括：

• 来自近10万人的基因组序列，这些人要么出生时携带致病突变，要么在生命后期获得这些突变（通常是癌症）。
• 物理three-dimensio超过16,000种人类蛋白质的nal结构，以及DNA突变如何影响这些结构的数据。
• 已知的30万种不同蛋白质对之间的相互作用。

他们得到的数据库使研究人员能够在10500多种疾病的相互作用组中导航，从脱发到血管性血友病。

确定了疾病相关突变的研究人员可以将其输入PIonEER，以获得导致疾病的蛋白质-蛋白质相互作用的排序列表，并可能用药物治疗。科学家可以通过名称搜索一种疾病，以获得一份潜在致病蛋白质相互作用的清单，然后他们可以继续进行研究。PIonEER旨在帮助生物医学研究人员专门研究几乎任何疾病，包括自身免疫、癌症、心血管、代谢、神经和肺部疾病。

该团队在实验室验证了他们的数据库预测，在那里他们对1000多种蛋白质进行了近3000次突变，并测试了它们对近7000种蛋白质-蛋白质相互作用对的影响。基于这些发现的初步研究已经在开发和测试肺癌和子宫内膜癌的治疗方法。该团队还证明，他们的模型的蛋白质-蛋白质相互作用突变可以预测：

• 各种癌症的存活率和预后，包括肉瘤，一种罕见但可能致命的癌症。
• 抗癌药物反应大型药物基因组学数据库中的Nsesses。

研究人员还通过实验验证了NRF2和KEAP1蛋白之间的蛋白-蛋白相互作用突变可以预测肺癌的肿瘤生长，为靶向癌症治疗开发提供了新的靶点。

郑博士说：“进行相互作用组研究所需的资源对大多数遗传研究人员来说是一个重大的进入障碍。”“我们希望PIonEER能够在计算上克服这些障碍，减轻负担，让更多的科学家有能力推进新疗法。”

关于本研究：

本研究共有5位共同第一作者，贡献均等：熊大鹏博士（康奈尔大学）；邱云光博士（美国克利夫兰医学中心）；赵俊飞博士（哥伦比亚大学）；周亚迪博士（美国克利夫兰医学中心）；李东进博士（康奈尔大学）。

该研究由美国国家老龄研究所（R01AG084250、R56AG074001、U01AG073323、R01AG066707、R01AG076448、R01AG082118、RF1AG082211和R21AG083003）和美国国家神经疾病和中风研究所（RF1NS133812）资助。

这项工作也得到了已故的Charis Eng， MD, PhD， Cleveland Clinic癌症基因组医学的Sondra J.和Stephen R. Hardis主席的部分支持。郑博士谨以此文纪念基因组医学研究所创始主席英博士。她一生致力于人类遗传学、个性化基因组保健研究和指导，将被人们铭记。