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耶鲁大学医学院药理学和分子生物物理与生物化学教授Karen S. Anderson博士表示，在治疗免疫功能低下患者的COVID-19时，两种抗病毒化合物的组合可能是一种有希望的替代Paxlovid的方法。

感染了导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒的人目前有两种获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的抗病毒治疗方案。更广泛使用的药物是Paxlovid，这种药物的抗病毒成分nirmatrelvir在减轻症状严重程度和减少住院治疗方面非常有效，Anderson相信，可能已经帮助挽救了数千人的生命。

然而，Paxlovid的另一种成分利托那韦(ritonavir)可能与免疫功能低下的人服用的抗排斥药物产生负面相互作用，尤其是那些接受过器官移植的人。这导致一些患者在服用Paxlovid后由于药物-药物相互作用而导致肾衰竭住院。与此同时，已获得fda紧急使用授权(EUA)的另一种针对COVID-19的抗病毒药物莫努皮拉韦(molnupiravir)在治疗该疾病方面几乎没有同样有效。

现在，在《美国国家科学院院刊》上发表的一项研究中，安德森和她在耶鲁大学的同事们通过将molnupiravir与他们在实验室开发的一种新的抗病毒化合物结合起来，创造了一种无毒的潜在的Paxlovid替代品。

耶鲁大学医学院的研究科学家克里斯蒂娜·帕皮尼(Christina Papini)和伊尔凡·乌拉(Irfan Ullah)博士是该论文的第一作者。安德森与她的同事威廉·乔根森博士和普里蒂·库马尔博士是通讯作者。

研究发现，感染了SARS-CoV-2的人源化小鼠在接受新药物组合治疗后，普遍克服了这种疾病。如果在临床研究中得到复制，这一发现可能有助于免疫功能低下的人在未来接受更好的COVID-19治疗。

竞相研制抗病毒药物

耶鲁大学目前开发抗新冠病毒药物的进展始于对导致艾滋病的艾滋病毒的研究。安德森和她的同事们在职业生涯的大部分时间里都在使用计算和实验方法来设计更好的药物来治疗艾滋病毒。在2020年3月封锁的第一个月，研究小组想知道他们是否可以用同样的方法找到针对COVID-19的药物。

安德森说，“当时，真的没有治疗”SARS-CoV-2感染者的方法。“每个人都渴望找到一些东西。”

耶鲁大学化学斯特林教授威廉·乔根森(William Jorgensen)博士使用计算方法，看看是否有任何现有药物的结构可以作为起点，靶向SARS-CoV-2的主要蛋白酶，这对病毒复制至关重要。

分析显示，现有的perampanel化合物(一种fda批准的癫痫药物)可以松散地与主要蛋白酶结合。从那里，乔根森和他的实验室对化合物的化学结构进行了改变，直到他们提出了可能最终在临床环境中起作用的临床前候选药物。

为未来的病毒性疾病做准备

其中一种化合物是Mpro61。内科(传染病)和微生物发病机理副教授Priti Kumar博士和她的实验室在经过基因工程改造的小鼠中单独测试了Mpro61，并与molnupiravir联合测试了这些小鼠，以复制人类最严重的COVID病例。

令人鼓舞的是，研究人员发现Mpro61在减少病毒载量方面是有效的。但是，尽管Mpro61帮助延长了小鼠的存活时间，但大多数受感染的动物最终都死于这种疾病。

然而，当他们将Mpro61与现有的eua批准的抗病毒药物molnupiravir联合使用时，这种“一举两得”的抗病毒药物被证明是非常有效的——在感染后14天没有明显的病毒痕迹。所有接受这种药物治疗的小鼠都存活了下来。相比之下，只用一种抗病毒药物治疗的小鼠病毒载量有所下降，但大多数在感染后14天内死亡。

这一发现表明，这两种抗病毒药物的结合可能成为Paxlovid的一种有希望的替代品，而且副作用有限。但这种药物能否进入临床试验的下一步可能取决于制药业是否对此感兴趣。

安德森说:“问题在于，人们的注意力从COVID上转移了。”“他们可能不再认为这是个问题。”

然而，新的COVID变体不断出现，对免疫功能低下的人来说，这种疾病仍然特别危险。即使有疫苗，今天死于COVID-19的人也比死于流感的人多。因此，一种更有效的替代molnupiravir的药物可能对治疗感染这种疾病的免疫功能低下的人很重要。

其他测试表明，Mpro61可能有效降低另一种冠状病毒的病毒载量，这种冠状病毒被称为SARS- cov -1，它引发了呼吸系统疾病SARS，并从2002年开始在亚洲大部分地区传播，导致900多人死亡。

安德森说，鉴于冠状病毒是新疾病的温床，如果货架上有一种药物可以用来对付来自这个家族的紧急病原体，可能会很有用。

她说:“我们对COVID- 19大流行感到措手不及，因为我们没有有效的方法。”“这项工作可能会让我们在未来的流行病中向前迈进一步。”

更多信息:Christina Papini等人，计算设计的M pro抑制剂作为Paxlovid的协同联合方案替代方案的概念验证研究，美国国家科学院院刊(2024)。DOI: 10.1073 / pnas.2320713121期刊信息:耶鲁大学提供的美国国家科学院院刊引文:更好的COVID治疗免疫功能低下?研究人员创造了一种无毒的Paxlovid的潜在替代品(2024,4月30日)，检索自https://medicalxpress.com/news/2024-04-covid-treatment-immunocompromised-toxic-potential.html。除为私人学习或研究目的而进行的任何公平交易外，未经书面许可，不得转载任何部分。内容仅供参考之用。